The Lancet: 在对药物敏感性或耐药性肺结核患者进行治疗的前8周内,使用贝达喹啉,莫西沙星,类前药和吡嗪酰胺

2019-11-13 作者:陈晨 来源:晟斯医学

背景: 作为应对结核病流行的全球努力的一部分,需要比当前可用的方法更短,更简单且毒性更低的新抗结核病治疗方案。

实验目的: 我们旨在调查苯达喹啉,类前体,莫西沙星和吡嗪酰胺联合治疗肺结核的前8周的杀菌活性和安全性。

实验方法: 在这项多中心,开放标签,部分随机,2b期试验中,我们前瞻性地从南非的七个地点,坦桑尼亚的两个地点和乌干达的一个地点招募了对药物敏感或对利福平耐药的肺结核患者。年龄在18岁或以上且痰涂片等级为1+或更高的患者符合入组条件,并进行了分子检测(GeneXpert或MTBDR plus)被用来确认结核病的诊断,并区分药物敏感性结核病和耐利福平的结核病。排除了HIV阳性且基线CD4细胞计数低于每uL 100个细胞的患者。药物敏感性结核病患者使用编号的治疗包随机分配(1:1:1),并由药剂师按顺序分配,接受标准结核病治疗(口服异烟肼,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇; HRZE)治疗56天,或前驱体(口服200毫克每天)和吡嗪酰胺(口服1500毫克每天),在1至14天每天口服苯达喹啉400毫克,然后每周200次,每次3次(B 负荷 PaZ)或口服苯达喹啉200毫克,每天(B 200)PaZ)。耐利福平的结核病患者接受B 200 PaZ方案治疗56天,每天加用莫西沙星400 mg(BPaMZ)。所有治疗组均为开放标签,未随机分组。患者,试验研究人员和工作人员,药剂师或配药人员,实验室工作人员(分支杆菌实验室人员除外),申办人员和适用的合同研究组织均未被屏蔽。主要疗效结果是在药物易感性结核病人群中,在0至56天的时间内,液体培养基中痰培养阳性率(TTP)随时间的每日百分比变化,基于log 10的非线性混合效应回归模型(TTP)随着时间的推移。功效分析人群包括接受至少一剂药物治疗且具有可用功效数据且没有严重违反方案的患者。安全人群包括至少接受过一剂药物的患者。

实验结果: 在2014年10月24日至2015年12月15日期间,我们招募了180例药物敏感性结核病患者(其中59例被随机分配为B 负荷 PaZ,60例为B 200 PaZ,61例为HRZE)和60例对利福平耐药的肺结核。B 负荷 PaZ组的57例患者,B 200 PaZ组的56 例和HRZE组的59例纳入了主要分析。B 200 PaZ产生的TTP日变化百分比最高(5·17%[95%贝叶斯可信区间4·61-5·77]),其次是B 负载 PaZ(4·87%[4·31-5·47] ])和HRZE组(4·04%[3·67–4·42])。B 200 PaZ和B 负荷下的杀菌活性PaZ组与HRZE组相比有显着差异。B 负荷 PaZ(59的6 [10%])和B 200 PaZ(60的5 [8%])的患者中止研究药物的比例高于HRZE组(61的2 [3%])因为不良事件。肝酶升高是最常见的3或4级不良事件,导致10例患者退出(B 负荷 PaZ组为5 [8%],B 200 PaZ组为3 [5%] ,而2 [3] HRZE组中的[%])。严重的治疗相关不良事件影响了2名(3%)B 负荷患者PaZ组和HRZE组中的一名(2%)患者。七名(4%)的药物敏感性结核患者死亡,四名(7%)的利福平耐药结核病患者死亡。没有死亡被认为与治疗有关。

结论: B 200 PaZ是治疗药物敏感性结核病患者的有希望的方案。这两种方案的杀菌活性均表明它们具有缩短治疗的潜力,而B 200 PaZ 的简化给药方案可以改善该领域的治疗依从性。但是,这些发现必须在评估治疗结果的3期试验中进一步研究。


原始出处: Bedaquiline, moxifloxacin, pretomanid, and pyrazinamide during the first 8 weeks of treatment of patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis: a multicentre, open-label, partially randomised, phase 2b trial


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